一文了解｜肝细胞癌免疫治疗研究进展

原发性肝肿瘤是全球第6大常见肿瘤，是肿瘤相关的第3大常见死亡原因。其中肝细胞癌(HCC)占90%[1]。早期HCC以根治性手术切除为主，但其5年复发率仍达到12%。然而，大多数患者临床就诊时已处于中晚期，丧失了HCC根治性切除的时机。近年来，HCC系统性治疗取得了显著进展，其中局部治疗包括经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、肝动脉持续灌注化疗(HAIC)、选择性内放疗钇[Y90](SIRT)、立体定向放射治疗(SBRT)、消融[包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)]等。而系统药物治疗主要包括分子靶向药物、免疫治疗等。自2017年以来，免疫治疗为HCC治疗带来新的选择，但单一免疫药物治疗的“天花板效应”，限制了其临床疗效，以免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的免疫治疗联合其他治疗手段在HCC治疗中表现出可喜的疗效。本文就ICI为代表的免疫治疗联合其他不同治疗方法在HCC治疗中的研究进展进行综述。

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1HCC的免疫治疗

近年来，以ICI为代表的免疫治疗在HCC治疗中打开了“新天地”[2]。ICI以程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PDL-1)抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)单抗为代表。ICI基于免疫逃逸的机制，通过针对免疫系统或肿瘤微环境，激活免疫细胞，使得抗肿瘤免疫重新发挥作用，达到杀死肿瘤的目的，故称之为“免疫正常化”疗法[3]。PD-1抑制剂目前主要有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等。PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等。CTLA-4抑制剂有易普利单抗、曲美木单抗、伊匹木单抗等。ICI的临床应用成为肿瘤领域的革命性里程碑，然而免疫治疗的单药治疗应答率低，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗的客观缓解率(ORR)分别为20%、17%、14.7%[4-6]，曲美木单抗部分缓解率(PR)仅17.6%[7]。越来越多的临床研究通过ICI与其他治疗方式联合，取得了更好的治疗效果[8]，提高患者生存率。

2免疫治疗联合局部治疗

2.1   免疫治疗联合介入治疗

TACE是中晚期HCC的常用局部治疗手段，通过栓塞肿瘤的肝动脉血供来阻断肿瘤的营养物质，同时注入化疗药物以达到肿瘤坏死、体积缩小。有研究[9-10]报道HCC经TACE联合放射治疗等，可以显著缩小肿瘤病灶、降低分期，从而成功降期进行肝切除手术，与早期HCC切除后5年生存率相当。但是单用TACE治疗有一定的局限性，对HCC整体转化效率有限。先前的TACE联合靶向药物(索拉非尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗等)临床研究结果显示未明显提高肿瘤反应性[11]。随着ICI治疗的兴起，有个案报道[12]，通过TACE联合ICI(替雷利珠单抗)转化治疗后，成功进行根治性切除术，术后病理显示肿瘤完全坏死。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究[13]中，通过行2次TACE治疗间隔30天后给予帕博利珠单抗治疗，结果提示联合治疗方式具有安全性，并且没有累计副作用。目前正在进行的临床研究[14]包括：Ⅱ期PETAL研究(NCT03572582)评估纳武利尤单抗联合TACE作为一线治疗中晚期HCC安全性和有效性。此外还有，度伐利尤单抗联合TACE(NCT03638141)在晚期HCC中的有效性和安全性，目前尚未达到研究终点。

对于肿瘤直径＞7 cm的HCC不适合用TACE治疗，相反HAIC显示出更好的效果。秦叔逵团队[15]通过FOLFOX-HAIC方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)治疗中晚期HCC的多中心、开放、随机的Ⅲ期临床研究，结果提示明显提高了中晚期HCC治疗的ORR，具有较高的安全性。目前，以氟尿嘧啶为基础的的FOLFOX方案在中国临床肿瘤学会(CSCO)HCC指南中已作为中晚期HCC的治疗方式之一。研究表明，HAIC联合其他治疗方式，可更好的延长生存期和ORR等。Min等[16]通过回顾性分析ICI联合HAIC vs HAIC治疗中晚期HCC疗效，结果显示联合组具有更好的疗效和生存获益。国外一项研究[17]对单用仑伐替尼(n=86)及仑伐替尼联合ICI和HAIC治疗(n=71)HCC患者进行分析，结果显示总生存期为未达到vs 11个月，无进展生存期为5.1个月vs 11.1个月。通过联合治疗方式可能更好地提高中晚期HCC的生存率，并显示出靶免联合HAIC广阔的应用前景。

2.2   免疫治疗联合放射治疗

近年来，放疗在HCC的治疗方面有着不错的疗效。其中钇[90Y]树脂微球主要是将带有放射性同位素的微球经导管放入肝脏，采用的β射线辐射距离平均0.25 cm, 可以近距离杀死肿瘤细胞，具有损伤小、定位准确、疗效快、副作用和并发症较传统体外放疗少等优势。钇[90Y]微球于1998年首次在澳大利亚上市，近30年来已经在世界将近50多个国家投入临床使用，我国《原发性肝癌诊疗规范(2022年版)》[18]已将其作为不可切除的HCC的替代方案。Salme等[19]回顾性分析应用钇[90Y]微球治疗165例HCC患者资料，结果显示患者其3年总生存率为86.6%，肝切除或者肝移植新辅助患者为92.8%。国内首例由董家鸿院士牵头治疗的钇[90Y]树脂微球介入治疗在海南博鳌乐城成功实施，成功降期转化后行HCC根治性切除术，目前患者随访良好[20]。截至目前本院已顺利完成28例钇[90Y]治疗HCC患者，该治疗为中晚期HCC患者带来了曙光。

放疗在HCC治疗中发挥作用的同时具有潜在的激活免疫系统作用，将放疗与ICI结合起来，可能会起到协同作用。有研究[21]证实，HCC经不同剂量放射治疗后PD-1表达增加。Kim等[22]通过构建小鼠HCC模型，给予不同的治疗方式(对照组、局部放疗组、PD-1抑制剂组、放疗联合PD-1抑制剂组)，结果显示经放疗联合PD-1抑制剂组中PD-L1的表达增加。Chiang等[23]回顾性分析5例不可切除HCC患者资料，患者先接受SBRT照射治疗后再给予ICI治疗，结果显示中位无进展生存期为14.9个月，1年无病生存期为100%，表明将两种治疗方式结合起来可能是一种潜在的协同治疗策略，尚需要进一步行多中心、大样本的前瞻性试验。目前国外关于SBRT联合ICI正在进行的临床研究包括[14]：帕博利单抗联合SBRT vs索拉非尼对中晚期HCC患者治疗效果的Ⅱ期临床研究；信迪利单抗联合SBRT vs SBRT应用于HCC伴门静脉侵犯Ⅱ/Ⅲ期临床研究，主要研究终点是ORR，次要研究终点是无进展生存期和总生存期，尚未达到研究终点。此外，关于SIRT联合ICI临床研究包括[24-25]：纳武利尤单抗联合SIRT的一项Ⅱ期临床研究，研究结果显示ORR为31%，中位无进展生存期为3.6个月(95%CI：2.1~8.8个月)，中位生存期为16.9个月(95%CI：8.1~27.6个月)。此外还有纳武利尤单抗联合SIRT治疗不可切除HCC的一项Ⅱ期临床研究，目前已完成入组。

2.3   免疫治疗联合消融

消融主要用于单个病灶、直径≤5 cm或者2~3个病灶、直径≤3 cm的HCC。MWA作为HCC的一种局部治疗，易于实施，并且可以进行多次消融治疗，但是对于＞3 cm的肿瘤病变，60%以上的患者在3年内存在肿瘤复发的风险[26]。有研究[27-29]表明消融在直接杀伤肿瘤细胞的同时，非治疗区域的肿瘤亦缩小(远隔效应)，与消融诱导抗肿瘤免疫反应有关。国内周文斌教授团队[27]通过分析MWA组(n=35)和手术治疗组(n=13)患者治疗前后的外周血免疫细胞及亚群、细胞因子等，结果显示MWA组诱导性T淋巴细胞共刺激因子和活化的CD4+T淋巴细胞及血清素干扰素γ水平显著增高，显示消融参与诱导的适应性免疫反应。这为消融联合免疫治疗提供了可能。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究[30]中，探究曲美木单抗联合RFA治疗HCC的安全性和有效性，结果显示6个月和7个月的无进展生存率分别为57.1%和33.1%，中位生存期为12.3个月，且治疗6周后的病理活检显示CD8+T淋巴细胞明显增加。既往有研究[31]报道，通过分析RFA联合细胞免疫治疗试验组与单纯RFA对照组，结果显示试验组和对照组的1年总生存期为100%、92.6%，2年总生存期为100%、76.6%，试验组无进展生存期明显高于对照组。Huang等[32]通过构建24只小鼠HCC模型，给予不同的治疗方式分为4组(未治疗组、MWA组、PD-1抑制剂组、MWA联合PD-1抑制剂组)，观察期结束未治疗组和MWA组小鼠全死亡，PD-1抑制剂组剩余1只小鼠存活，MWA联合PD-1抑制剂组3只小鼠存活。结果显示，联合治疗提高了小鼠的存活率。

3免疫治疗联合靶向药物治疗

索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过抑制血管生成来阻断肿瘤的营养供应达到抑制肿瘤生长目的。自2009年正式批准为我国不可切除HCC患者的一线用药，然而随着用药时间的延长，很多患者在治疗过程中对索拉非尼不敏感或者耐药，应答率仅有30%[33-34]。仑伐替尼和多纳非尼是泛靶点的小分子TKI类药物。阿帕替尼是小分子TKI类抗血管生成药物，低剂量阿帕替尼可延长血管正常化时间，重塑肿瘤微环境并改善机体免疫抑制状态。目前ICI治疗和靶向药物已经广泛的应用于中晚期HCC中，将两者联合应用是研究热点。

3.1   仑伐替尼联合帕博利珠单抗

2017年的一项Ⅰb期临床单臂多中心研究(KEYNOTE-524)[35]，探究了仑伐替尼联合帕博利珠单抗应用在中晚期HCC中的安全性和耐受性，结果显示：中位生存期22个月，中位无进展生存期9.3个月，ORR为46%，完全缓解率达到11%。两者联合治疗策略显示出良好的安全性和有效性。为了进一步研究其有效性，开展了仑伐替尼联合帕博利珠单抗(“可乐”组合)vs仑伐替尼的随机、多盲、多中心的Ⅲ期临床研究，即LEAP-002研究[36]，研究主要终点是总生存期和无进展生存期，次要终点是ORR和缓解持续时间(DOR)。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)公布“可乐”组合的最新数据，中位生存期为21.2个月vs 19.0个月(P=0.022 7，预设P＜0.018 5)，中位无进展生存期为8.2个月vs 8.0个月(P＝0.046 6)，基于RECIST v1.1评估的ORR分别为26.1% vs 17.5%，基于mRECIST评估的ORR分别为40.8% vs 34.1%，未达到预设的统计学显著差异，可能是由于将对照组生存期的预设值过低，同时这也是唯一将仑伐替尼作为对照组的临床研究，如果对照组是索拉非尼可能会有不一样的结局。

3.2   阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗

2020年5月全球一项Ⅲ期临床研究(IMbrave150)对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A)方案与索拉非尼进行比较，结果显示无进展生存期为6.8个月vs 4.3个月，患者1年总生存率为67.2% vs 54.6%，在mRECIST标准下达到ORR为33.2%，其中mRECIST标准下有10.2%的患者(RECIST标准：5.5%的患者)达到病理学完全缓解。与索拉非尼相比，“T+A”联合方案显著改善了不可切除HCC患者的总生存期和无进展生存期[37]。基于此研究结果，美国食品药品监督管理局(FDA)将“T+A”方案作为HCC治疗的一线方案[38]，我国《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》[18]同样将“T+A”方案作为HCC一线推荐药物。

3.3   卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

《原发性肝癌诊疗指南(2022版)》[18]新增多个晚期HCC靶免联合一线方案，其中之一基于RESCUE研究，该研究由解放军总医院第五医学中心的徐建明教授牵头，对比卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼vs索拉非尼，将卡瑞利珠单抗+小分子TKI阿帕替尼(“双艾”方案)以ⅠA类证据获高级别专家推荐。2022年ESMO公布“双艾”组合的最新数据[39]，中位生存期为22.1个月vs 15.2个月，中位无进展生存期5.6个月vs 3.7个月。结果显示“双艾”相较于索拉非尼明显延长了总生存期和无进展生存期，是目前获得最长的生存期的Ⅲ期临床研究；并且作为全球首个且目前唯一证实免疫联合小分子TKI一线治疗可为晚期HCC患者带来无进展生存期和总生存期双重获益的国际多中心Ⅲ期研究。

3.4   信迪利单抗联合贝伐珠单抗

樊嘉院士团队[40]牵头开展的信迪利单抗联合贝伐珠单抗(“双达方案”)组合vs索拉非尼研究，作为转化治疗潜在可切除中晚期HCC Ⅱ期临床试验于2022年ESMO上首次亮相，这是首个免疫联合大分子的抗血管药物转化治疗HCC的探索性试验，基于ORIENT-32研究阳性结果于2021年开展。截止到2022年8月16日，患者ORR为26.7%，6个月和12个月无进展生存率分别为78%和58%，其中56.7%的患者实现R0切除，改善了不可切除或晚期HCC的无进展生存期和总生存，并被批准为我国不可切除HCC的一线治疗方案。“双达”组合是国家批准的标准治疗方案，对其进行积极深入探索将惠及更多HCC患者。为进一步扩大“双达”组合的获益人群，未来或可进一步探索与其他治疗方式的组合，如“双达”组合与HAIC等局部治疗的联合，或是与TKI、更新的免疫治疗等进行联合，或可带来更高的ORR和更小的不良反应发生率，从而最终改变HCC的治疗格局。

4双免疫治疗联合

目前首个双免联合研究HIMALAYA，是一项随机、开放标签、多中心研究，通过曲美木单抗联合度伐利尤单抗对比索拉非尼的Ⅲ期临床研究[41]。研究纳入既往未经全身治疗的不可切除的HCC(uHCC)患者。研究的主要终点为总生存期，次要终点包括由研究者根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期和ORR等。研究结果显示，联合治疗组相比索拉非尼组的总生存期有显著临床获益，中位生存期分别为16.4、13.8个月，2年总生存率分别为40.5%、32.6%, 3年总生存率为30.7% vs 20.2%。基于HIMALAYA研究的成功，2022年10月21日美国FDA批准了曲美木单抗联合度伐利尤单抗用于治疗uHCC的成年患者一线治疗。

随着双免联合在美国FDA获批，相信双免联合治疗必将在未来更新的美国国立综合癌症网络HCC指南中晚期HCC的一线治疗获得一席重要推荐，但是否能挑战阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线首选地位还需拭目以待。

5展望

随着免疫治疗的发展，以免疫治疗为核心的联合治疗策略将极大地改变HCC未来治疗格局。目前免疫联合治疗是中晚期HCC的新趋势，通过目前研究结果可见联合治疗效果并不是简单的“1+1=2”，也不是任意联合治疗就可以实现“1+1＞2”的疗效。目前免疫治疗联合其他治疗方式延长了患者生存期，但是仍面临着诸多挑战。免疫治疗最终可能会面临着治疗过程中产生的耐药性以及哪种联合治疗才是最优方案的问题。尚需不断开展多中心、大样本、前瞻性的对照研究验证，并且进行深入的临床和基础研究，从而确定最佳的转化治疗策略，针对中晚期HCC患者实现个性化精准医疗，以期为部分患者赢得二次根治手术的机会，从而显著改善患者生存质量。

引证本文 Citation

朱丽珍, 许晓磊, 阿卜杜萨拉木·艾尼,等. 肝细胞癌免疫治疗研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(5): 1197-1203

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